Ngày 23-11-1961 hội nghị T.Ư Cục đã quyết định thành lập Ban Tuyên huấn Trung ương Cục miền nam (Ban THT.Ư Cục MN), nối tiếp nhiệm vụ của Ban Tuyên huấn Xứ ủy Nam Bộ. Quyết định thành lập Ban THT.Ư Cục nêu rõ: Công tác tư tưởng chính trị, cổ động tuyên truyền đang đòi hỏi cấp bách một bộ máy tổ chức lãnh đạo với một đội ngũ cán bộ tuyên huấn thích ứng với mọi tình huống trong tình hình mới. Bộ Chính trị đã chỉ định đồng chí Nguyễn Văn Linh - Bí thư T.Ư Cục kiêm Trưởng Ban THT.Ư Cục. Do tính chất đặc biệt quan trọng và yêu cầu thường trực đấu tranh trên mặt trận chính trị tư tưởng của Đảng, các đồng chí Bí thư, Thường vụ T.Ư Cục đều kiêm là Trưởng ban hoặc chỉ đạo trực tiếp công tác tuyên huấn trong từng thời kỳ như đồng chí Nguyễn Văn Linh, Nguyễn Chí Thanh, Phạm Hùng.
Khi thành lập Ban THT.Ư Cục chỉ có khoảng 150 người quy tụ chủ yếu cán bộ ở lại chiến trường sau Hiệp định Giơ-ne-vơ 1954. Căn cứ yêu cầu phát triển công tác tuyên truyền vận động chính trị trong giai đoạn mới, ngày 30-1-1965 Thường vụ T.Ư Cục ra quyết định củng cố, mở rộng Ban THT.Ư Cục với các bộ phận Tuyên (Tuyên truyền huấn học), Văn (văn hóa, văn nghệ), Giáo (giáo dục), Báo (báo, đài phát thanh, thông tấn xã) và Trường Đảng Nguyễn Ái Quốc miền nam.
Lực lượng chi viện trở thành nòng cốt của Ban THT.Ư Cục gồm cán bộ lý luận như: Trần Trọng Tân, Võ Quang Trinh, Năm Quảng, Hà Phú Thuận; các nhà báo như: Thép Mới, Tuất Việt, Đinh Phong (Báo Nhân Dân); các nhà văn, nhạc sĩ như: Nguyễn Văn Bổng, Anh Đức, Nguyễn Quang Sáng, Hoàng Việt; cán bộ điện ảnh như: Mai Lộc, Trịnh Mai Diêm. Còn phải kể đến nhiều đoàn cán bộ trẻ vừa tốt nghiệp các trường đại học ở Hà Nội được tuyển chọn bổ sung cho tuyên huấn các khu ủy Trị Thiên, khu V và Ban THT.Ư Cục. Trong số cán bộ trẻ đó có nhà thơ Lê Anh Xuân (cùng Đoàn K33 có Nguyễn Khoa Điềm vào khu ủy Trị Thiên - Huế), sau này có Phạm Quang Nghị (hiện là Ủy viên Bộ Chính trị, Bí thư Thành ủy Hà Nội ) tăng cường cho Ban THT.Ư Cục. Nhiều người trong số họ đã hy sinh tại chiến trường.
Trong kháng chiến, công tác tư tưởng chính trị là mặt trận hàng đầu đi trước một bước, góp phần quyết định tạo nên phong trào cách mạng. Chấp hành chỉ đạo trực tiếp của Thường vụ T.Ư Cục, Ban THT.Ư Cục đã chủ động sáng tạo, nghiên cứu tình hình, đề ra chủ trương, phương hướng công tác tuyên truyền, giáo dục tư tưởng trong và ngoài Đảng, công tác văn hóa, giáo dục quần chúng; biên soạn tài liệu hướng dẫn công tác tuyên truyền cho cấp dưới; chỉ đạo nghiệp vụ cho ngành tuyên huấn các cấp, đào tạo cán bộ cơ sở. Đặc biệt, Ban đã tham mưu kịp thời, sát đúng về công tác chính trị tư tưởng trong từng giai đoạn cách mạng, nhất là những thời điểm bước ngoặt của cách mạng miền nam: chống chiến tranh đặc biệt, chống chiến tranh cục bộ, chống chiến lược Việt Nam hóa chiến tranh và cách mạng miền nam sau khi ký kết Hiệp định Pa-ri...
Cán bộ là gốc của công cuộc kháng chiến. Dù địch đánh phá ác liệt, Ban vẫn xây dựng được Trường Đảng Nguyễn Ái Quốc miền nam, Trường Tuyên huấn miền nam, đào tạo cán bộ cho khu ủy, tỉnh ủy, cán bộ cho ngành tuyên huấn địa phương Nam Bộ. Cuối năm 1961, ngay những ngày đầu mới thành lập, Trường Nguyễn Ái Quốc miền nam đã khai giảng khóa đầu tiên đào tạo lý luận trung cao cấp. Hơn 80 đại biểu và 300 học viên đã về dự. Đồng chí Nguyễn Văn Linh, Bí thư T.Ư Cục đã chỉ đạo lớp học. Trải qua 14 năm hoạt động, Trường Đảng Nguyễn Ái Quốc miền nam đã đào tạo sáu khóa với hơn 1.000 học viên.
Thông tấn xã Giải phóng (TTXGP) với truyền thống "cần cù, dũng cảm, tự lực cánh sinh, khắc phục khó khăn, hoàn thành nhiệm vụ" - "làn sóng điện không bao giờ tắt" đã liên tục phát đi những bản tin chiến thắng, những bài viết về kinh nghiệm đấu tranh của đồng bào miền nam, cổ vũ khí thế ngày càng lớn mạnh của cách mạng miền nam, làm nức lòng nhân dân cả nước và bạn bè quốc tế.
Tạp chí Tiền Phong (thuộc Tiểu Ban huấn học) là tạp chí chính trị - lý luận của Đảng, mỗi tháng ra một kỳ nhằm nâng cao nhận thức chính trị cho cán bộ đảng viên về các chủ trương chính sách của Đảng, các kinh nghiệm chỉ đạo phong trào. Tạp chí Thời Sự Nhân Dân (thuộc Tiểu Ban tuyên truyền) phổ biến kinh nghiệm công tác vận động quần chúng cho cán bộ cơ sở, phương thức đấu tranh ba mũi giáp công, phá ấp chiến lược giành quyền làm chủ ở nông thôn, đấu tranh chính trị ở đô thị.
Báo Giải Phóng ra số đầu tiên ngày 20-12-1964 liên tục nửa tháng một kỳ. Nội dung xuyên suốt là tuyên truyền, cổ vũ, khích lệ, tổ chức quần chúng nhân dân miền nam chống Mỹ xâm lược và bè lũ tay sai, mở rộng mặt trận đoàn kết trong nước và tranh thủ sự đồng tình của quốc tế. Báo gửi qua đường giao liên tới các khu ủy, tỉnh ủy và vào tận đô thị Sài Gòn. Trong cuộc tiến công và nổi dậy Tết Mậu Thân 1968, nhà báo Thép Mới là Tổng Biên tập báo Giải Phóng cùng nhiều phóng viên đã trực tiếp đi vào nội thành Sài Gòn. Những bài viết nóng hổi về khí thế tiến công Mậu Thân của nhà báo Thép Mới đã kịp thời chuyển ra bắc đăng trên Báo Nhân Dân.
Trong kháng chiến, "báo nói" có tác dụng và ảnh hưởng lớn nhất. Đài phát thanh Giải Phóng chính thức phát sóng ngày 11-2-1962 và trở thành đài phát thanh cả tiếng Việt, tiếng Anh, Pháp, Quảng Đông, Triều Châu. Đài có đóng góp quan trọng cổ vũ khích lệ quân và dân đẩy mạnh thi đua giết giặc lập công."Tìm Mỹ mà diệt, tìm ngụy mà đánh", thi đua giành danh hiệu dũng sĩ diệt Mỹ. Đài phát thanh Giải Phóng đã phối hợp chặt chẽ với đài phát thanh Giải Phóng trên đất bắc (CP90), do đó suốt 14 năm kháng chiến ác liệt, làn sóng điện của đài Giải Phóng vẫn truyền đi liên tục, động viên cổ vũ tinh thần đấu tranh của quân dân miền nam.
Ra đời cùng với đài phát thanh Giải Phóng, Tiểu ban Văn nghệ và Đoàn Văn công Giải phóng đã sáng tác và biểu diễn nhiều tác phẩm văn học, âm nhạc cách mạng. Nhiều tác phẩm, tác giả sống mãi với thời gian. Văn học nghệ thuật giải phóng rất phong phú, ở các lĩnh vực như văn học, hội họa, điện ảnh, kịch, cải lương, múa. Nhà văn Nguyễn Văn Bổng với Rừng U Minh, Anh Đức với Hòn Đất, Nguyễn Quang Sáng với tập truyện ngắn Chiếc lược ngà, Hoàng Việt với giao hưởng Cửu Long giang, Trần Đình Vân với Sống như Anh. Đoàn văn công Giải phóng từ chiến khu đã lưu diễn nhiều nước trên thế giới. Điện ảnh Giải phóng dự nhiều liên hoan phim quốc tế ở Liên Xô, CHDC Đức, Ba Lan, Pháp.
Thành lập 1962, Xưởng phim Giải Phóng sản xuất hơn 120 phim tài liệu, phóng sự chiến tranh, tái hiện những hình ảnh hào hùng của quân dân miền nam chống Mỹ - ngụy. Xưởng phim Giải Phóng đã đoạt sáu giải thưởng Nguyễn Đình Chiểu, sáu giải Bông Sen Vàng, bốn giải Bông Sen Bạc, 12 giải quốc tế trong đó có hai Huy chương vàng trong liên hoan phim quốc tế tổ chức ở Liên Xô.
Ban THT.Ư Cục đã tham mưu và trực tiếp thực hiện nhiều hoạt động thông tin đối ngoại. Ban đã tổ chức đón tiếp nhà báo Uyn-phơ-rết Bớc-séc (Ô-xtrây-li-a), nữ nhà báo Ma-đơ-len Ríp-phô (Pháp), đoàn nhà báo Liên Xô, Cu-ba, Ba Lan, Trung Quốc, đón đoàn làm phim tài liệu của Tòa án quốc tế Béc-tơ-răng Ru-xen điều tra tội ác chiến tranh của Mỹ ở miền nam Việt Nam, đón đoàn đồng chí Van-đéc Vi-vô, Ủy viên Trung ương Đảng Cộng sản Cu-ba, đại sứ Cu-ba tại MNVN (3-1969).
Cán bộ, nhân viên Ban THT.Ư Cục không chỉ là chiến sĩ trung thành trên mặt trận tư tưởng chính trị, mà thật sự là chiến sĩ chiến đấu dũng cảm trên chiến trường ác liệt, bảo vệ an toàn căn cứ, đóng góp nhân lực cho lực lượng vũ trang Miền, tham gia chiến dịch, chiến đấu trên các mặt trận.
Năm 1964, Ban đã điều động 800 thanh niên từ các đơn vị thuộc Ban bổ sung vào lực lượng vũ trang, xây dựng Trung đoàn 3, Sư đoàn 9 (Sư đoàn chủ lực đầu tiên của chiến trường miền nam). Cũng năm 1964, từ căn cứ Tây Ninh, Ban đã cử nhiều đoàn xuống địa phương tuyển quân và hành quân về Thạnh Phú - Bến Tre vận chuyển vũ khí của "Đoàn tàu không số" từ miền bắc vào.
Tháng 4-1967, quân Mỹ mở cuộc hành quân Giăng-xơn Xi-ty nhằm tiêu diệt cơ quan trọng yếu của T.Ư Cục và Ủy ban Mặt trận dân tộc giải phóng miền nam, Bộ Chỉ huy Miền. Ban đã chủ động tổ chức lực lượng du kích cơ quan chiến đấu. Tại lễ tuyên dương dũng sĩ diệt Mỹ trong trận càn Giăng-xơn Xi-ty, Ban THT.Ư Cục là một đơn vị có thành tích cao nhất trong các cơ quan T.Ư Cục, tiêu diệt hơn 100 quân Mỹ, diệt 20 xe tăng và xe bọc thép M113, hơn 40 chiến sĩ được phong tặng danh hiệu Dũng sĩ diệt cơ giới, Dũng sĩ diệt Mỹ. Lực lượng tự vệ Ban được tặng Huân chương Giải phóng hạng nhất.
Năm 1968, Ban tổ chức lực lượng cán bộ, kỹ thuật viên, phóng viên, quay phim, họa sĩ, các đội tuyên truyền vũ trang đồng loạt tham gia trận đánh Tết Mậu Thân 1968. Đoàn cán bộ của Ban cùng các đơn vị mũi nhọn đánh vào nội thành. Cán bộ, chiến sĩ, văn nghệ sĩ của Ban cùng với các chiến sĩ quân giải phóng đã chiến đấu quả cảm, hy sinh anh dũng. Một số phóng viên và nhân viên của báo Giải Phóng xuống mặt trận Sài Gòn được bổ sung vào đội tuyên truyền võ trang Sài Gòn, đã chiến đấu dũng cảm, lập nhiều thành tích vẻ vang. Một số phóng viên chiến trường của báo Giải Phóng như: Cảnh Hân, Quốc Hùng, Trần Huân, Đăng Sơn đã anh dũng hy sinh trên đường phố Sài Gòn.
Trong Chiến dịch Hồ Chí Minh lịch sử 1975, Ban đã huy động tất cả lực lượng chuyên môn theo các mũi tiến công của các cánh quân tiến vào Sài Gòn, vừa tác nghiệp vừa tiếp quản mục tiêu được phân công.
Ban THT.Ư Cục đã hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ của Đảng và Tổ quốc giao phó trong mọi tình huống ác liệt của cuộc chiến tranh, góp phần xứng đáng vào sự nghiệp giải phóng miền nam, thống nhất đất nước.
Vừa công tác, vừa chiến đấu, Ban THT.Ư Cục có 548 liệt sĩ, 353 thương binh, hàng trăm chiến sĩ thi đua, dũng sĩ diệt Mỹ và Anh hùng LLVT nhân dân. Nhiều cán bộ chuyên viên, nhà giáo, cán bộ khoa học kỹ thuật cấp cao và văn nghệ sĩ nổi tiếng được tặng các phần thưởng cao quý. Ba cơ quan thuộc Ban THT.Ư Cục là Thông tấn xã Giải phóng,Nhà in Trần Phú, Điện ảnh Giải phóng đã được phong tặng danh hiệu Anh hùng LLVT nhân dân thời kỳ chống Mỹ, cứu nước.
Tháng 1-2015, Ban THT.Ư Cục MN đã được Chủ tịch nước phong tặng danh hiệu Anh hùng LLVT nhân dân thời kỳ chống Mỹ, cứu nước.