Tuy nhiên, cuộc đời ông chủ yếu lại gắn bó với quê mẹ thôn Bàu Thượng, xã Tình Diệm, nay là xã Sơn Quang, huyện Hương Sơn, Hà Tĩnh. Ông là con thứ bảy (bố là Lê Hữu Mưu, mẹ là bà Bùi Thị Thường) nên thường được gọi là cậu Chiêu Bảy. Dòng tộc ông từng nổi tiếng với truyền thống khoa bảng: Ông nội, bác, chú, anh và em họ đều đỗ tiến sĩ và làm quan to. Thân sinh ông đỗ Ðệ tam giáp Tiến sĩ, làm Thị lang Bộ Công triều Lê Dụ Tông, gia phong chức Ngự sử, tước Bá, khi mất được truy tặng hàm Thượng thư.
Sinh ra trong một cự tộc, được theo cha học tập ở kinh kỳ, Lê Hữu Trác sớm nổi tiếng tinh anh, thông thạo cả nho, y, lý, số... Nhưng thời đại ông là một trong những thời kỳ rối ren nhất trong lịch sử dân tộc, chiến tranh liên miên, triều chính khủng hoảng, Vua Lê - Chúa Trịnh chèn ép nhau, rồi cát cứ, giao tranh Ðằng trong - Ðằng ngoài, dân tình đói khổ, phiêu tán... Tư chất thông minh, truyền thống gia đình và hoàn cảnh xô đẩy của cuộc đời đã giúp ông sớm nhận thức được bản chất xã hội; vì vậy, khác với nhiều sĩ tử cùng thời, ông đã kiên quyết khước từ con đường cử nghiệp để ẩn về quê mẹ, vừa trông nom gia đình, vừa đọc sách, làm thơ, chữa bệnh cứu người như lời ông tâm sự: 'Sá chi vinh nhục việc đời/ Ðem thân đạo nghĩa vào nơi lâm tuyền'.
Hơn 40 năm ẩn cư, mặc dù tự nhận mình là 'Lãn Ông' - ông già lười, nhưng thật sự đó là những năm tháng lao động, làm việc cần cù nhất, tâm huyết nhất và cũng đầy sức sáng tạo của Hải Thượng (tên hiệu lấy theo nguyên quán của ông là phủ Thượng Hồng, Hải Dương; Thượng cũng còn có nghĩa là thôn Bàu Thượng, quê mẹ ở Hương Sơn). Cùng với chữa bệnh cứu người, ông đã miệt mài đọc sách, nghiên cứu về y thuật, y lý, tìm kiếm, khảo cứu, điều chế các loài dược liệu trong vùng, tổng hợp, sáng tạo ra nhiều bài thuốc dân gian, nhiều cách chữa bệnh đơn giản, hiệu quả.
Ngày 12 tháng Giêng năm Cảnh Hưng thứ 43 (1782), Chúa Trịnh triệu ông ra kinh đô chữa bệnh. Gắng xong bổn phận, ông lại cáo xin về quê ngoại để tiếp tục sự nghiệp trị bệnh cứu người; bổ sung bộ 'Y tông tâm lĩnh', viết thêm tác phẩm 'Thượng kinh ký sự'... Ông thanh thản ra đi đúng vào ngày Rằm tháng Giêng năm Tân Hợi - 1791. Tương truyền, trước lúc lâm chung, ông dặn con cháu thả một cánh diều ông thường chơi và buộc ở góc nhà, diều rơi ở đâu thì táng ông ở đấy. Có lẽ vì vậy nên núi Minh Tự nơi có ngôi mộ ông ở xã Sơn Trung, Hương Sơn từ lâu nay được nhân dân trong vùng gọi là núi Cánh Diều.
Cuộc đời và sự nghiệp của Hải Thượng Lãn Ông như một viên ngọc quý, càng mài càng thấy sáng. Trước hết, đó là một đại danh y với học vấn uyên thâm, am tường thiên văn, địa lý, hiểu sâu sắc thời vận, không ngại gian khổ, cần cù, độc lập, sáng tạo trong nghiên cứu y học. Suốt cả cuộc đời làm thuốc, ông đã có công sưu tầm, phát hiện và bổ sung 300 vị thuốc nam, thu thập tổng hợp 2.854 phương thuốc hay của các bậc tiền bối lưu truyền trong dân gian. Sau hơn 40 năm miệt mài nghiên cứu và tận tụy chữa bệnh cứu người, ông đã để lại cho nền y học Việt Nam một di sản quý giá, đặc biệt là bộ sách 'Y tông tâm lĩnh' được khắc in vào năm 1885, gồm 28 tập, 66 quyển. Trong tác phẩm đồ sộ này, Hải Thượng đã đúc kết tinh hoa y học cổ truyền Phương Ðông và y học cổ truyền Việt Nam, thông qua những kinh nghiệm thực tiễn phong phú của bản thân, xây dựng thành hệ thống toàn bộ Lý, Pháp, Phương, Dược của nền y học nước nhà. Những trước tác mà đại danh y để lại chính là bộ giáo khoa kinh điển mẫu mực, góp phần đào tạo, bồi dưỡng về y đức, y đạo, y thuật cho các thầy thuốc đời sau.
Chín điều 'Y huấn cách ngôn' chính là khuôn phép, nguyên tắc của người hành nghề y dược; tám chữ: Nhân ái, sáng suốt, đức độ, hiểu biết, rộng lượng, thành thực, khiêm tốn và cần cù mãi là kim chỉ nam về y đức cho những người thầy thuốc chân chính. Cùng với thời gian, những lời di huấn đó ngày càng tỏa sáng trong tâm hồn các thế hệ thầy thuốc: 'Ðạo làm thuốc là một nhân thuật chuyên bảo vệ sinh mạng con người, phải lo cái lo của người, vui cái vui của người, chỉ lấy việc cứu sống mạng người làm nhiệm vụ của mình, không nên cầu lợi kể công'.
Lê Hữu Trác còn là một nhà văn xuất sắc. Tác phẩm 'Thượng kinh ký sự' ghi chép lại những sự kiện, những điều mắt thấy tai nghe khi ông lên kinh đô chữa bệnh cho nhà chúa; nhưng thông qua tác phẩm có thể thấy rõ tính cách của ông, một con người coi thường danh lợi, một nghệ sĩ giàu cảm xúc trước thiên nhiên, tạo vật. Tác phẩm đã độc chiếm một vị trí đặc biệt trong lịch sử văn học Việt Nam. Hoặc trong sách 'Âm dương y án' chỉ ghi lại một số câu chuyện chữa bệnh nhưng lại có giá trị nhân văn sâu sắc. Người đương thời đã nhận xét: 'Tiên sinh là bậc tuổi cao, đức dày, có tài làm thuốc của Hiên Viên, Kỳ Bá; có tài làm thơ của Lý Bạch, Ðỗ Phủ; lại có cái chí nhàn dật, cái tình phong nhã của một bậc cao sĩ. Bao nhiêu nhân văn, tài tử muốn xin theo hầu'.
Từ cuộc đời và sự nghiệp của mình, Hải Thượng Lãn Ông còn để lại cho hậu thế những giá trị lớn về tư tưởng. Ðó là quan điểm về cuộc sống, quyết tâm vứt bỏ 'cái chí bon chen trong trường danh lợi' để theo đuổi chí hướng 'Nghề y thiết thực lợi ích cho mình, giúp đỡ mọi người'. Về nghề nghiệp, với ông 'nghề thuốc là một nghề thanh cao, là một nghề có lòng nhân ái'. Về trước tác và truyền thụ, ông muốn 'thâu tóm toàn bộ hàng trăm cuốn sách, đúc thành một pho để tiện xem, tiện đọc' và xem đây như là một yêu cầu của thời bấy giờ. Vì vậy, sách của ông viết xong đến đâu là có người chép tay truyền nhau. Về kế thừa và học tập, ông nêu cao tinh thần khổ học, học phải có chọn lọc, có sáng tạo, có phương pháp và với tinh thần suy nghĩ độc lập cao. Khó có người làm thuốc nào như ông không hề giấu 'dốt', dám trình bày lại những trường hợp bệnh chữa không khỏi, người bệnh đã chết để người sau rút kinh nghiệm: 'Nhưng thói thường cứu được một người thì hoa chân múa tay biểu dương cho mọi người cùng biết, còn lỡ thất bại thì giấu đi, thường người ta hay giấu những thói xấu của mình mà không đem sự thực nói với người khác... Trong việc chữa bệnh, tôi từng ứng biến để đối phó với bệnh tình, chuyển nặng ra nhẹ, cứu chết lấy sống được bao nhiêu trường hợp mà vẫn có những chứng phải bó tay đợi chết cũng không phải là ít. Tôi không tự thẹn với trình độ thấp kém trong việc cứu người cho nên ngoài những 'Dương án' lại chép thêm một tập kể lại những lời khó nói ra được, gọi là 'Âm án'. Mong những bậc trí thức có chí làm thuốc sau này, khi thấy những chỗ hay của tôi chưa đáng bắt chước, nhưng thấy chỗ dở của tôi cần phải lấy làm gương, không nên quá yêu tôi mà bảo chỉ chữa được bệnh mà không chữa được mệnh'.... Về phong cách đối nhân xử thế, ông luôn khiêm tốn, không hề tự cao, tự đại, luôn tranh thủ sự đồng tình của người khác để cầu học hoặc thu kết quả trong việc làm. Ðối với người bệnh, theo ông phải biết 'quên mình cứu chữa người ta'.
Cùng với các trước tác để lại, chính cuộc đời 70 mùa xuân của Hải Thượng Lãn Ông, với 44 năm sống, làm thuốc, chữa bệnh cứu người trên quê mẹ Hương Sơn, Hà Tĩnh, với tài cao, đức rộng, cốt cách thanh tao, Lê Hữu Trác đã trở thành một danh nhân văn hóa, một thiên tài kiệt xuất của nền y học cổ truyền Việt Nam...
Ðể tôn vinh và khắc ghi công lao to lớn của ông, trong nhiều thập kỷ qua, cùng với hậu duệ của dòng họ Lê Hữu ở quê cha và quê mẹ, Bộ Văn hóa, Thể thao và Du lịch, Bộ Y tế cùng chính quyền, nhân dân các địa phương đã dành nhiều công sức gìn giữ, tôn tạo và phát huy những giá trị di sản đại danh y để lại. Dự án tu bổ, tôn tạo quần thể di tích Hải Thượng Lãn Ông tại Hương Sơn, Hà Tĩnh do Viện Bỏng quốc gia Lê Hữu Trác làm chủ đầu tư đã được triển khai, đến nay nhiều hạng mục đã hoàn thành và phát huy hiệu quả. Tỉnh cũng đang phối hợp với một số tổ chức văn hóa, khoa học nghiên cứu xây dựng Ðề án phát triển bền vững khu vực này trên cơ sở kết hợp các tiềm năng, lợi thế về di sản văn hóa - tâm linh với du lịch sinh thái, dịch vụ y tế, chăn nuôi, trồng và chế dược liệu... Tại xã Liêu Xá, huyện Yên Mỹ, Hưng Yên, các di tích liên quan đến dòng họ Lê Hữu cũng đã xếp hạng quốc gia và được đầu tư tôn tạo.
Vào dịp kỷ niệm 220 năm Ngày mất của ông, UBND tỉnh Hà Tĩnh phối hợp với Bộ Y tế, Hội Ðông y Việt Nam tổ chức nhiều hoạt động tưởng niệm có ý nghĩa, trong đó có Lễ kỷ niệm, trao giải thưởng y học dân tộc Hải Thượng Lãn Ông lần thứ nhất. Sở Văn hóa, Thể thao và Du lịch Hà Tĩnh phối hợp với Viện Bỏng quốc gia tổ chức trưng bày trọn bộ 'Y tông tâm lĩnh' mới được phục chế, xây dựng chương trình nghệ thuật 'Nghĩa tình đất mẹ' với nhiều ca khúc, tiết mục mới về cuộc đời và sự nghiệp của Hải Thượng Lãn Ông...