Nhân vật chính của tiểu thuyết là Tuấn và Điệp. Điệp ở đây có thể ngầm hiểu là Nguyễn Bính bởi nhiều nét tương đồng, còn Tuấn thì được rút từ tên của Nguyễn Tuấn Trình, tức thi sĩ Thâm Tâm. Từ thái độ, tình cảm, hành động của hai người bạn thân này, câu chuyện đã không chỉ dừng lại ở mức độ cá nhân, mang màu sắc tự truyện mà chủ yếu là câu chuyện của thời đại, khi nam giới có một quan niệm khác về luyến ái đương thời.
Câu chuyện bắt đầu bằng nỗi buồn khổ của Tuấn và Điệp, hai kẻ khát yêu nhưng thất tình. Họ gặp nhau vào một ngày chủ nhật đẹp trời, mang nỗi lòng ra sẻ san cùng bầu rượu rồi trở thành tri kỷ. Một kẻ ở Bạch Mai, một người ở Ngũ Xá, vậy mà duyên số đưa hai người ở đầu và cuối Hà Nội ấy về “sống âm thầm như hai chiếc bóng trên căn gác nhỏ phố Hàng Dầu. Chung quanh tường không được hân hạnh treo một tấm ảnh đàn bà, cầu thang gác không được hân hạnh in một dấu giầy đàn bà. Cũng như trong lòng hai đứa chúng tôi, không được hân hạnh mơ tưởng một người đàn bà nào nữa. Bởi chúng tôi đều ghê sợ đàn bà, ghê sợ yêu đương”. Điệp bị ám ảnh bởi mối tình với nữ sĩ trên sông Thương vì thi sĩ nghèo khó không đủ tiền biện sính lễ cưới xin theo lời thách cưới của nhà gái. Tuấn thì nặng lòng với Khanh, người con gái ngây thơ ở Hà Nội. Nhưng ở đời, mấy ai hiểu được sự thiêng liêng của ái tình thuần khiết, để rồi phụ bạc nhau, gói lại kỷ niệm ở nhành hoa ti-gôn “dáng như tim vỡ”.
Vụ án văn chương đầy kỳ bí liên quan đến loài hoa ti-gôn, qua thơ của T.T.KH., truyện ngắn của Thanh Châu, người tình tên Khanh của Thâm Tâm... đã sôi nổi những luận bàn suốt một giai đoạn dài trong lịch sử văn học. Loài hoa mong manh hai sắc trắng hồng tiếp tục đi vào văn xuôi của Nguyễn Bính, những tưởng mang đến một giải mã nhưng tất cả chỉ gợi lên “sự chao chát về tình yêu và lẽ sống”. Nút thắt của câu chuyện nằm ở sự việc Tuấn và Điệp mua loài hoa ti-gôn ấy trên phố rồi mang đến viếng mộ một cô gái chết trẻ ở nghĩa trang Bạch Mai dù không hề quen thân. Từ đó, hai người như tìm được thứ tình yêu hoàn toàn, trong trẻo, thanh khiết. “Hai chàng đã sống rất hiền lành chăm chỉ để mà yêu”.
Văn học lãng mạn khiến con người ta tin vào những điều đẹp đẽ. Như trong hồi ký của Phạm Duy, người nhạc sĩ đa tài này đã tin rằng “cuộc phiêu lưu tình ái là cội nguồn của nghệ thuật”. Và Nguyễn Bính: “Nếu không có một buổi sáng chủ nhật đẹp giời, Tuấn và Điệp ngẫu nhiên vớ được một linh hồn để tìm ra lẽ sống, để không đi trụy lạc nữa thì thật là oan uổng cho hai cuộc đời. Từ ngày có được tấm linh hồn ấy, hai chàng không nghĩ đến chơi bời nhảm nhí nữa”. Nhưng xót xa thay, lòng người “thấp và nghèo vô cùng”, Hoàng Lan linh hồn ấy cũng chẳng phải tấm tình trinh bạch để hai chàng tôn thờ.
Văn học lãng mạn và văn thơ tình ái trong Văn học Việt Nam nửa đầu thế kỷ trước không thể không nhắc đến Nguyễn Bính, một thi sĩ đa tài và đa tình không kém. Biết bao cái tên của một thời thiếu nữ thấp thoáng ẩn hiện trong những vần thơ rặt màu vui buồn lẫn lộn: Hồng Hương (Hương cố nhân, 1941); Tú Uyên (Người con gái ở lầu hoa); cô Oanh (Tâm hồn tôi), em Dung (Oan nghiệt), Tú Ngọc... Nhưng Hai người điên giữa kinh thành Hà Nội thì được triển khai ở góc độ không dễ dãi, không dễ dàng chấp thuận tình yêu. Ý thức về sự tạo lập bình quyền, chống lễ giáo trong xã hội bấy giờ đã đi vào văn chương. Xã hội Âu hóa đã khiến vị thế của nam giới bị lay chuyển. Người nữ trở thành trung tâm, thậm chí văn chương trở thành món quà giải trí cho nữ giới. Những ả đào muốn làm nhân tình của thi sĩ để chạy kịp “mốt”; một gái đĩ có giấy vẫn làm mặt đứng đắn, muốn làm bà chủ sa-lông văn nghệ. Bởi vậy, sự bất lực của Điệp và Tuấn khi yêu một người chết là sự phản ứng lại vấn đề giới trong quá trình hiện đại hóa.
Theo nhà phê bình Đoàn Ánh Dương, Hai người điên giữa kinh thành Hà Nội, bằng việc cường điệu sự bất hòa trong tình yêu trai gái đương thời, cho ta thấy rõ sự quy chiếu của phương diện giới trong cách nhìn nhận về đời sống. Những trải nghiệm mà Nguyễn Bính và văn sĩ cùng thời chia sẻ là những trải nghiệm hoàn toàn mới mẻ trong cả hiện thực đời sống và hiện thực nghệ thuật, tạo thành các khuynh hướng thẩm mỹ khác nhau trong sự phát triển của văn học Việt Nam hiện đại. “Nếu đọc văn chương không chỉ như là sự thụ cảm nghệ thuật, với ý thức tra vấn, nhìn nhận văn chương như một dữ kiện văn hóa, thì sự trở lại của Hai người điên giữa kinh thành Hà Nội là hữu ích, như một bổ khuyết cần thiết để lấp dần các khoảng trống văn học sử, và như cách đọc vi lịch sử về văn chương nghệ thuật”.
