Ông vốn tên Giăng Báp-tít Trương Chánh Ký, sau đổi Trương Vĩnh Ký, thường gọi là Pê-tơ-rút Ký, hiệu là Sĩ Tài, quê tại Bến Tre, nhưng lên Sài Gòn từ thuở học sinh. Ông sinh ngày 6-10-1837, tại chợ Cái Mơn, làng Vĩnh Thành, tổng Minh Lý, huyện Tân Minh - Vĩnh Long (nay thuộc huyện Cái Mơn, tỉnh Bến Tre). Ông là con thứ ba của quan lãnh binh Trương Chánh Thi. Gia đình ông theo đạo Gia Tô. Do vậy, tuy làm quan võ ở tỉnh, nhưng cha ông thường bị vua quan triều đình nghi kỵ. Vào khoảng năm 1839-1840, Lãnh binh Trương Chánh Thi được lệnh lên trấn nhậm một vùng ở Nam Vang và mấy năm sau thì bị mất ở đó khi các con còn nhỏ tuổi. Gia đình lâm vào cảnh túng thiếu, nhưng với lòng thương con, bà Nguyễn Thị Châu ngày đêm lam lũ, tần tảo quyết chí nuôi con ăn học. Lên tám tuổi, Trương Vĩnh Ký được một linh mục người Pháp đưa vào học Trường Dòng ở Cái Nhum. Ba năm theo học, ông đã khiến thầy giáo và bạn bè ngạc nhiên, nể phục vì trí thông minh và tính cần cù, hiếu học.
Năm 1849, Trương Vĩnh Ký xin được vào học Trường Pin-ha-lu, một trường có nhiều học sinh từ các nước châu Á như Thái-lan, Mi-an-ma, Trung Quốc, Nhật Bản, Lào... theo học. Năm 1851, ông nhận được một trong ba học bổng nhà trường cấp cho học sinh ưu tú tiếp tục sang học ở Trường đạo Pi-nang (Ma-lai-xi-a). Chính nơi đây, trí thông minh xuất chúng của Trương Vĩnh Ký ngày càng được phát huy. Ông mê say các môn học và môn học nào cũng đạt thành tích xuất sắc. Nhất là tỏ ra có năng khiếu về ngôn ngữ học. Cũng ở đây, ông học thêm nhiều thứ tiếng như Khmer, Lào, Thái, Mi-an-ma...
Trương Vĩnh Ký lấy vợ là bà Vương Thị Thọ, con ông Vương Ngươn, hương chủ lớn tại làng Nhơn Giang (Chợ Quán). Năm 1862, với tư cách là thông ngôn, ông tham gia trong phái đoàn Xi-mông ra Huế rồi năm sau (1863), cũng với tư cách thông ngôn, ông theo Sứ bộ Phan Thanh Giản qua Pháp, I-ta-li-a để thương thuyết chuộc lại ba tỉnh miền Ðông Nam Kỳ, nhưng sự việc không thành. Trong dịp này, ông đã tiếp xúc và kết bạn với văn hào Vích-to Huy-gô, với các Viện sĩ Hàn lâm Li-tơ-rê, Ðu-ni, Rê-năng. Ông cũng đã đi thăm các nước Bồ Ðào Nha, Tây Ban Nha... Năm 1866, Trương Vĩnh Ký được Chính phủ Pháp bổ nhiệm làm Giám đốc Trường phiên dịch (Collège de Interprètes) và dạy tiếng Ðông phương tại trường này. Những năm sau này, khi Sài Gòn có một ngôi trường nổi tiếng về đào tạo học sinh giỏi, thì người Pháp và Việt đã lấy tên ông mà đặt tên trường, Trường Pê-tơ-rút Ký - nay là Trường THPT chuyên Lê Hồng Phong của TP Hồ Chí Minh.
Ngày 16-9-1869, Thủy sư Ðô đốc Ô-ia ra nghị định bổ nhiệm Trương Vĩnh Ký làm toàn quyền cho tờ "Gia định báo" - tờ báo tiếng Việt đầu tiên ở Sài Gòn và cả Việt Nam, mà trước đó do người Pháp quản nhiệm. Với tài ứng xử lỗi lạc, kiến thức uyên bác, Trương Vĩnh Ký sớm nổi danh trên văn đàn. Trong nghiệp báo chí, Trương Vĩnh Ký là người tiên phong trong việc đặt nền móng cho nền báo chí quốc ngữ Việt Nam. Tờ "Gia Ðịnh báo" khi còn E.Po-tô quản nhiệm, chỉ là một bản dịch Việt văn của tờ báo Le Courrier de Sài Gòn, nhưng khi Trương Vĩnh Ký quản nhiệm thì tờ báo khác hẳn về cả hình thức, lẫn nội dung. Dù không thay đổi nhiều, nhưng về nội dung, ông đã tập trung vào ba chủ đích: cổ động tân học, truyền bá quốc ngữ và giáo dục quốc âm.
Năm 1876, ông trở thành Hội viên Hội Á Châu (Societé Asiatique). Ông được tặng nhiều huy chương về văn hóa của nước ngoài, trong đó, Viện Hàn lâm Pháp đã tặng ông Huy chương Ðệ nhị đẳng (1883) và Huy chương Ðệ nhất đẳng (1887). Ðây là những phần thưởng hiếm hoi đối với người Nam Bộ vào giữa thế kỷ 19.
Trong các hoạt động văn hóa, tên tuổi Trương Vĩnh Ký được nhiều người biết đến cả tại Pháp cũng như ở Việt Nam. Năm 1874, giới nghiên cứu Pháp đã xếp Trương Vĩnh Ký vào hàng một trong 18 nhà bác học danh tiếng nhất của thế giới đương thời. Ông thông thạo hơn 25 thứ tiếng phương Ðông và phương Tây, say mê chuyên chú vào việc nghiên cứu học thuật, Trương Vĩnh Ký đã để lại một kho tàng trước tác đồ sộ thuộc rất nhiều lĩnh vực nghiên cứu như: lịch sử, địa lý, ngôn ngữ, văn hóa, sáng tác nghệ thuật, v.v.
Ngày 1-1-1872, Trương Vĩnh Ký được chuyển qua làm Giám đốc Trường Sư phạm; ông cũng có chân trong Hội đồng Châu thành Chợ Lớn, Hội đồng thành phố Sài Gòn. Khi B.Pôn - một nhà văn hóa Pháp mà ông kết bạn từ năm 1863, được cử sang làm quan Toàn quyền Ðông Dương, sau nhiều lần được mời mọc, ngày 1-4-1886, ông nhận lời ra giúp việc cho B.Pôn với một ý nguyện "Giúp hai bên Pháp và Việt Nam cảm thông hòa hiểu nhau". Ông được Vua Ðồng Khánh vừa lên ngôi tin cậy, đã ra sắc phong Hàn lâm Tự độc Học sĩ, sung ông vào Cơ mật viện (ngày 27-8-1885).
Sau khi B.Pôn, Toàn quyền Ðông Dương mất (1886), ông chán nản việc chính trị, chán nản về sự đố kỵ của hai phía chính phủ Pháp và Việt bù nhìn, ông trở lại Sài Gòn làm giáo sư giảng dạy thổ ngữ Ðông phương ở Trường Hậu Bổ và Trường phiên dịch. Từ giai đoạn này cho đến những ngày cuối đời, ông để hết tâm trí vào việc nghiên cứu và viết các trước tác - sau này là những công trình khoa học có giá trị to lớn cho các nhà khoa học nước ta nghiên cứu, ứng dụng
